巴塞羅那 IRB、巴塞羅那大學(xué) (UB)、VIMM 和帕多瓦大學(xué)的研究人員揭示了 Mitofusin 2 細(xì)胞組成在細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器互連中的關(guān)鍵作用。作為具有專門(mén)功能的基本結(jié)構(gòu)，這些細(xì)胞器依靠復(fù)雜的連接來(lái)實(shí)現(xiàn)無(wú)縫通信。在這些細(xì)胞器中，線粒體(被稱為細(xì)胞動(dòng)力室)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成)參與重要的交換。

由巴塞羅那 IRB 和 UB 的Antonio Zorzano 博士、 VIMM 和帕多瓦大學(xué)的Luca Scorrano 博士以及兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的成員Deborah Naón 博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組現(xiàn)已揭示了存在明顯的“變體” Mitofusin 2 蛋白，恰當(dāng)?shù)孛麨?ERMIT2 和 ERMIN2。這些變體是通過(guò)選擇性剪接產(chǎn)生的，在這一過(guò)程中，稱為“外顯子”的基因片段被重新排列，從相同的 DNA 序列中產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)。值得注意的是，源自線粒體蛋白 Mitofusin 2 的 ERMIN2 和 ERMIT2 并不位于線粒體本身，而是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上發(fā)現(xiàn)。

2008年，帕多瓦大學(xué)生物系生物化學(xué)教授、首席研究員、VIMM前科學(xué)主任Luca Scorrano博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，線粒體蛋白Mitofusin 2在外周細(xì)胞中發(fā)生突變。腓骨肌萎縮癥 IIA 神經(jīng)病變以及糖尿病和脂肪肝等代謝性疾病的減少，在促進(jìn)這些相互作用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的伴侶蛋白仍然未知。

(資料圖)

“我們的全面調(diào)查發(fā)現(xiàn) ERMIN2 和 ERMIT2 存在于多種人類細(xì)胞和組織中，包括脂肪組織、肌肉和肝臟。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了這些蛋白質(zhì)參與維持最佳細(xì)胞功能，”該研究負(fù)責(zé)人 Antonio Zorzano 博士解釋道。巴塞羅那 IRB 的復(fù)雜代謝疾病和線粒體實(shí)驗(yàn)室。

他與Scorrano 博士共同指導(dǎo)了這項(xiàng)研究，Scorrano 博士說(shuō)：“我們的研究揭示了 ERMIN2 在塑造內(nèi)質(zhì)網(wǎng)方面的調(diào)節(jié)作用，而 ERMIT2 與 Mitofusin 2 相互作用，在線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間形成一座橋梁。這座橋梁促進(jìn)了這些關(guān)鍵細(xì)胞結(jié)構(gòu)之間的信號(hào)和脂質(zhì)交換”。

替代和補(bǔ)充變體

基因包含在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生特定蛋白質(zhì)的指令。然而，一些基因經(jīng)歷了一個(gè)稱為“選擇性剪接”的過(guò)程，其中細(xì)胞選擇性地組合基因片段以產(chǎn)生多種蛋白質(zhì)變體。這種機(jī)制增強(qiáng)了我們身體的復(fù)雜性和適應(yīng)性，在生物體的功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

就線粒體蛋白 Mitofusin 2 而言，研究小組發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)以前未知的變體，名為 ERMIT2 和 ERMIN2，它們存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。ERMIT2 通過(guò)與 Mitofusin 2 相互作用，建立線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的關(guān)鍵連接，而 ERMIN2 調(diào)節(jié)后者的結(jié)構(gòu)。

“這項(xiàng)研究是觀察到線粒體蛋白的此類替代變體的罕見(jiàn)實(shí)例之一。因此，我們?cè)谶@項(xiàng)研究中描述的相互作用和作用機(jī)制具有高度創(chuàng)新性，”第一及共同通訊作者 Deborah Naón 博士指出。該研究的作者。Naón 博士在 IRB 攻讀博士學(xué)位期間啟動(dòng)了該項(xiàng)目，并在 VIMM 和帕多瓦大學(xué)的博士后階段繼續(xù)開(kāi)展該項(xiàng)目。

代謝和神經(jīng)肌肉疾病

在線粒體融合蛋白 2 及其變體 ERMIT2 的促進(jìn)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的相互作用對(duì)于脂質(zhì)代謝、整體代謝調(diào)節(jié)以及線粒體(細(xì)胞發(fā)電站)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成工廠)的功能至關(guān)重要。當(dāng)細(xì)胞器之間的這種相互作用受到損害時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)一種稱為“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激”的情況，從而對(duì)細(xì)胞、組織和生物體產(chǎn)生有害影響。

事實(shí)上， Zorzano 博士的團(tuán)隊(duì)在 2019 年發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)細(xì)胞器之間的相互作用受損會(huì)導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝炎，這是一種與代謝紊亂相關(guān)的嚴(yán)重肝臟并發(fā)癥?，F(xiàn)在，該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)能夠通過(guò)簡(jiǎn)單地刺激橋蛋白 ERMIT2 的產(chǎn)生來(lái)改善非酒精性脂肪性肝炎模型的肝功能?！熬€粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的相互作用在胰島素抵抗綜合征中也會(huì)發(fā)生改變，例如糖尿病和肥胖。因此，這一發(fā)現(xiàn)提出了一種值得探索的潛在治療策略，”該學(xué)院教授 Zorzano 博士解釋道。巴塞羅那大學(xué) (UB) 生物學(xué)博士，CIBERDEM 成員。

此外，Mitofusin 2 基因的突變會(huì)導(dǎo)致 Charcot-Marie-Tooth IIa，這是一種以嚴(yán)重腿部肌肉無(wú)力為特征的遺傳性周圍神經(jīng)病。由此產(chǎn)生的行走困難通常需要使用輪椅。“ERMIN2 和 ERMIT2 的發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了一種可能性，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的破壞以及該細(xì)胞器與線粒體的通訊導(dǎo)致了這種疾病的臨床表現(xiàn)。如果情況確實(shí)如此，我們可以探索新的、有針對(duì)性的治療策略這種目前無(wú)法治療的疾病，”斯科拉諾博士補(bǔ)充道。

“研究小組未來(lái)的努力將集中于了解基因“加工”的調(diào)控，以確定特定蛋白質(zhì)變體的產(chǎn)生。該團(tuán)隊(duì)還將分析這一過(guò)程在各種生理和病理?xiàng)l件下的微妙平衡，包括代謝和神經(jīng)系統(tǒng)疾病”，Naón 博士透露。

這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的工作是在“l(fā)a Caixa”基金會(huì)、西班牙科學(xué)與創(chuàng)新部、卡洛斯三世健康研究所、歐洲研究理事會(huì)、肌肉萎縮癥協(xié)會(huì)(MDA)、意大利衛(wèi)生部資助的項(xiàng)目框架內(nèi)進(jìn)行的。大學(xué)和研究以及意大利國(guó)家恢復(fù)和復(fù)原力計(jì)劃 (NRRP)，任務(wù) 4，組成部分 2，投資 1.2，由歐盟 – NextGenerationEU 支持。

這項(xiàng)研究涉及與巴塞羅那 IRB 的其他實(shí)驗(yàn)室的合作，包括由Manuel Palacín 博士和Modesto Orozco 博士領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室，他們?cè)谟懻撓嗷プ饔脵C(jī)制和分析結(jié)果方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。此外，來(lái)自巴塞羅那自治大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所、Rovira i Virgili 大學(xué)、Joan XXIII 醫(yī)院和 Parc Sanitari Sant Joan de Déu 的研究小組也為這項(xiàng)研究做出了貢獻(xiàn)。